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Etude clinique de phase 1 de thérapie génique avec AVXS-101 dans l’amyotrophie spinale SMA Type 1 : étude de Survie et résultats sur les étapes du développement moteur

Jerry R. Mendell, Samiah Al-Zaidy, Richard Shell, W. David Arnold, Louise Rodino-Klapac, Thomas W. Prior, Linda Lowes, Lindsay Alfano, Katherine Berry, Kathleen Church, John T. Kissel, Sukumar Nagendran, James L'Italien, Douglas M. Sproule, Jessica Cardenas, Arthur H.M. Burghes, K.D. Foust, Kathrin Meyer, Shibi Likhite, Brian K. Kaspar. Center for Gene Therapy, Nationwide Children's Hospital, USA

L’hypoplasie ponto cérébelleuse type I (HPC1) représente une cause importante d’amyotrophie spinale SMN-négatif (SMA), d’autre part les mutations du gène EXOSC3 représentent la cause la plus fréquente de l’HPC1. Une prévalence élevée de la mutation p.G31A du gène EXOSC3 a été récemment mise en évidence, en particulier dans la minorité ethnique Rom.

Objectif

L’amyotrophie spinale est une maladie neurodégénérative à transmission monogénique. Les enfants avec la forme la plus sévère, SMA Type 1 (SMA1), ne peuvent pas s’assoir, se retouner ou tenir leur tête sans assistance. Une étude sur l'histoire naturelle des enfants avec un SMA1 a rapporté qu'aucun n’atteignait un score CHOP-INTEND > 40 à l’âge de 6 mois (une exception transitoire à ~ 41) et 75% sont décédés ou ont nécessité une ventilation permanente de 13,6 mois. Cette étude explore la tolérance et l'efficacité d'une seule administration intraveineuse de thérapie génique dans la SMA1. AVXS-101 délivre le gène SMN1 en une seule dose via le vecteur viral AAV9 qui traverse la barrière hémato-encéphalique.

Méthodes

Dans cette étude de phase 1 en cours, 15 patients avec une SMA1 confirmée par les tests génétiques (avec 2 copies SMN2) ont été inclus. Les patients ont reçu une dose intraveineuse d'AVXS-101 à la dose de 6,7e13 vg / kg (Cohorte-1, n = 3) ou à la dose de 2,0e14 vg / kg (Cohorte-2, n = 12). L'objectif principal était la sécurité et l'objectif secondaire était la survie (éviter le décès / la ventilation permanente). Les résultats relatifs aux scores CHOP-INTEND et aux étapes du développement moteur étaient des critères de jugement supplémentaires.

Résultats

AVXS-101 semble bien toléré et améliore la survie (date limite : 15 Sept16). Tous les patients étaient vivants et un seul patient de la Cohorte-1 a atteint le critère de jugement pulmonaire à l’âge de 28,8 mois. Tous les patients atteignant 13,6 mois n’ont pas eu recours à la ventilation permanente. Les patients de la Cohorte-2 ont démontré des améliorations concernant la fonction motrice: 11/12 ont des scores de CHOP-INTEND > 40 points, 11/12 pouvaient avoir le contrôle de leur tête et 8/12 se sont assis sans assistance. Deux patients grimpaient, se tenaient debout et marchaient de façon indépendante.

Conclusions

A l’inverse de l'histoire naturelle, une seule administration intraveineuse d'AVXS-101 a semblé démontrer un impact positif sur la survie des deux cohortes et un effet durable et spectaculaire sur la fonction motrice dans la Cohorte – 2 : 11/12 patients ont atteint des scores CHOP - INTEND et des étapes du développement moteur comme jamais ou rarement observés dans cette population. Une mise à jour clinique sera communiquée au moment de la présentation.

 


References

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpn.2017.04.1216