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Caractérisation clinique, chromosomique et moléculaire d'une cohorte de 273 patients porteurs d'une agénésie du corps calleux

Solveig Heide, Thierry Billette de Villemeur, Caroline Nava, Agnès Rastetter, Cyril Mignot, Christel Depienne, Boris Keren, Sandra Chantot-Bastaraud, Tania Attié -Bitach, Lucile Boutaud, Alexandra Afenjar, Sandra Whalen, Vincent des Portes, Laurence Faivre, Annick Toutain, Didier Lacombe, Anne Faudet, Catherine Garel, Marie-Laure Moutard, Delphine Héron. APHP - GH Pitié-Salpêtrière, Département de génétique,UF de génétique médicale, Centre de référence des déficiences intellectuelles de causes rares, Paris, France

Contexte

L'agénésie du corps calleux (ACC) est l'une des malformations cérébrales les plus fréquentes chez l'homme. Sa prévalence est d'environ 0,05 - 0,7% dans la population générale et 2 - 3% chez les patients avec une déficience intellectuelle (DI). Une origine génétique est suspectée dans la plupart des cas mais le diagnostic génétique est posé chez seulement 30 à 45% des patients.

Objectif et méthodes

Pour identifier les causes génétiques de l'ACC, nous avons recruté i) 183 patients avec une ACC et une DI et ii) 90 patients avec une ACC sans DI. Tous les patients ont été évalués cliniquement et ont bénéficié d’analyses chromosomiques sur puces à ADN et d’analyses moléculaires par séquençage nouvelle génération (soit un panel de gènes, soit le séquençage de l’exome entier [WES]).

Résultats

Parmi les patients avec une ACC et une DI, l'examen clinique a permis de poser le diagnostic chez 18 patients (rendement de 10%) tandis que les déséquilibres chromosomiques expliquaient le phénotype chez 26 d'entre eux (14%). Ensuite, nous avons séquencé 423 gènes candidats (associés à l'ACC chez les humains ou des gènes candidats) chez 99 patients. Nous avons identifié une mutation pathogène chez 21 patients (21%) dans 9 gènes. Nous avons effectué un WES en 26 trios et établi un diagnostic chez 9 patients (37,5%). En s’appuyant sur cette approche combinée, nous avons obtenu un diagnostic chez 40% des patients avec une ACC et une DI. En outre, nous avons effectué un WES dans plusieurs familles avec une ACC sans DI, nous permettant de rapporter les 2 premiers gènes responsables de l'ACC sans DI.

Conclusions

nos résultats montrent que les approches de séquençage de nouvelle génération sont des outils diagnostiques puissants pour l’ACC et confirment la grande hétérogénéité génétique de cette maladie. L'identification des gènes impliqués dans l'ACC sans dI permet une approche innovante dans le diagnostic prénatal de l'ACC.

 


References

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpn.2017.04.859